F-627 (贝格司亭)

F-627是健能隆医药研发的具有知识产权的创新生物药。F-627是重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白(Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Fc Fusion Protein, rhG-CSF-Fc)。与现有的重组人G-CSF不同,F-627 含有两个G-CSF 分子,即G-CSF二聚体。F-627 由CHO细胞表达,无血清培养生产。 F-627拟用于肿瘤患者放、化疗引起的嗜中性粒细胞减少症。该产品有可能解决肿瘤病人化疗后发生重度嗜中性粒细胞减少症(Severe Neutropenia)的医学难题, 并具有成为最佳(Best-in-Class) rhG-CSF药物的潜力。

研发进展
目前F-627已经完成了7个临床试验,包括国际多中心临床II期试验,和国内多中心临床II期试验。试验主要目的是评价F-627在肿瘤患者化疗后的安全性和有效性 (即治疗化疗引起的嗜中性粒细胞减少症)。 该产品目前已经进入国际临床III期试验,国内进入临床III期申报阶段。

   

F-627治疗嗜中性粒细胞减少症
第一代重组人G-CSF (短效型): 第一代重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)由美国安进(Amgen)公司开发。1991年获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗嗜中性粒细胞减少症。安进的rhG-CSF是由大肠杆菌表达的重组蛋白,含有175个氨基酸,分子量为19 kD. 其氨基端为甲硫氨酸(Filgrastim)。无糖基化修饰的Filgrastim在人体的半衰期为3.5小时。通常在化疗后24小时后注射,每天一次。另一个由日本Chugai Pharmaceutical 公司开发的重组rhG-CSF产品是Lenograstim, 1993年在欧洲获准上市。Lenograstim是在哺乳动物细胞CHO产生的重组蛋白,含有174个氨基酸,并具有糖基化修饰,其人体半衰期约为3小时。第一代的重组rhG-CSF都属于短效型,需要每天或每周多次注射。

第二代重组人G-CSF (长效型): 第二代或长效型 rhG-CSF 也是由美国安进公司率先研发。临床治疗实肝癌、乳腺癌,淋巴癌等的化疗,一般需要每周或几周进行一次化疗,共进行约4-8个治疗周期,为了方便病人使用,安进公司研发出每个化疗周期注射一次的长效rhG-CSF (Pegfilgrastim), 于2002年获得美国FDA批准上市。Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端进行了聚乙二醇化修饰(20 kD-PEG)。修饰后的 Pegfilgrastim 分子量增加了约一倍,分子量变大后的Pegfilgrastim 减少了肾脏排出速度,使半衰期从 Filgrastim 的3.5小时增加到 15~80 小时,方便了病人的临床使用。聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力降低,因此,半衰期的延长,是以生物学活性降低为代价的。目前国内获准上市的,以及在研的长效的重组 rhG-CSF 大多数是Pegfilgrastim的仿制型。第一代和第二代重组人G-CSF的临床应用,依然不能解决某些癌症患者(比如白血病)化疗后的重度嗜中性粒细胞减少症的医学难题。

第三代重组人G-CSF(长效和强效型): 第一代和第二代重组人G-CSF都是G-CSF单分子。由于G-CSF受体的激活必须通过G-CSF配体的双分子聚合过程,我们应用Fc融合蛋白技术研发了F-627 (贝格司亭),它含有重组人G-CSF双分子。从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物,该分子具有国际国内专利。在临床前试验中发现F-627可以产生比重组单体rhG-CSF,包括rhG-CSF和pegfilgrastim, 更强的受体激活信号, 从而加快了实验动物骨髓嗜中性粒细胞的分化与增殖。同时,rhG-CSF-Fc 的药代动力学 (pharmacokinetics) 和药效动力学 (pharmacodynamics) 性质不同于,且优于第二代和第二代人G-CSF。 有可能缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度,并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。因此,双分子G-CSF有可能解决肿瘤病人化疗后发生重度嗜中性粒细胞减少症的医学难题,F-627具有成为最佳(Best-in-Class)重组人G-CSF药物的潜力。
      
        F-627作用机理                F-627结构示意图