F-652 (普罗纳亭)

F-652是一个重组人白介素22-Fc融合蛋白,具有IL-22双分子结构,由CHO细胞表达,无血清培养生产。健能隆医药率先开始重组人IL-22的临床试验。F-652拟用于治疗急性组织损伤和炎症性疾病。F-652具有多个医学突破性潜力,包括治疗移植物抗宿主病,急性胰腺炎,急性酒精性肝炎。 F-652是具有知识产权的全球首创生物药。

研发进展
健能隆于2013年在澳大利亚完成I期临床试验。该试验目的是评估F-652在健康男性志愿者的安全性,药代动力学和生物指标(Biomarker)。目前该项目已经进入多个临床适应症的同时开发,包括国际临床IIa期试验,治疗移植物抗宿主病和治疗急性酒精性肝炎。在国内拟开展治疗急性胰腺炎的临床I期研究,目前正在进行健康志愿者的临床I期试验。

  

作用机理
人白细胞介素22 (Interleukin-22, IL-22) 是一个存在于人血液中的天然细胞因子。IL-22最早在 IL-9 诱导的T细胞和肥大细胞发现,属于IL-10蛋白家族成员。曾被称为白介素10相关的T细胞诱导因子。人IL-22基因于2000年由比利时的Renauld研究组最先克隆和报道。 早先的研究表明,IL-22主要是Th17 T细胞亚型 (属于CD4+的辅助T细胞)分泌,最近的研究显示,除Th17细胞以外,IL-22还可以由Th22, T, NK, LTi 和嗜中性粒细胞产生。 IL-22有两个的受体, 分别是IL-22 R1和IL-22 R2。IL-22 R1是IL-22的特异结合受体,IL-22 R1主要表达在上皮细胞,例如皮肤,肠道,肝细胞,胰腺腺泡细胞,肾,脂肪等组织。血液细胞,免疫细胞不表达IL-22 R1受体。因此,血液和免疫系统不是IL-22的靶器官。IL-22 结合IL-22 R1后,不能激活下游信号通路。IL-22 R2 是IL-22配体的信号传导分子,该受体又称为IL-10 R。即,IL-22 和 IL-10共用一个信号传导分子IL-10 R。同时,IL-20, IL-24, IL-26, IL-28,和IL-29在信号传导中也共用IL-10 R受体。IL-10 R受体在几乎所有的组织细胞都表达。

F-652 发挥其生物学功能是通过结合IL-22 R1和IL-22 R2,进而激活下游STAT3 信号通路而实现的。IL-22 R1主要表达在上皮细胞,皮肤,肠道,肝细胞,胰腺腺泡细胞,肾,脂肪等组织,表达IL-22 R1 的这些组织是F-652的靶组织。由于血液细胞,免疫细胞不表达IL-22 R1受体。血液和免疫系统不是 F-652的靶器官。因此,F-652 不直接参与和促进炎症反应。 尽管早期的动物实验结果提示, IL-22 可能具有促进炎症的作用,我们的临床研究结果表明,在人体试验中,没有证据表明IL-22 直接促进炎症反应。

F-652(IL-22)在炎症中的生物学作用主要表现为以下5个方面
1)在炎症导致的组织损伤和细胞死亡方面,起到重要的保护作用,即让炎症部位的非免疫细胞,在炎症过程中存活下来。
2)促进损伤后组织修复,例如,促进肝细胞的前体细胞(干细胞)的分化和增殖,和促进肠道上皮细胞干细胞的增殖。
3)抑制纤维化的形成,例如,抑制肝星状细胞的活化,从而抑制胶原的合成, 抑制肺纤维化的形成。
4)诱导分泌抗菌肽,抗菌蛋白,抵御由损伤引起的二次细菌感染。
5)免疫调节,特别是先天免疫调节,比如诱导SAA-1,参与Treg细胞的免疫调控,诱导CRP (C-reactive protein), 清除死亡的细胞及脆片。
      
            F-652:作用机理             F-652结构示意图

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